Antybiotyki podawane ogólnie działają zarówno przeciwzapalnie, jak i przeciwbakteryjne. Najczęściej zaleca się tetracyklinę, zazwyczaj w dawce 1 g/24 h w dwóch podzielonych porcjach. Jest to niedrogi, skuteczny i bezpieczny antybiotyk nawet w przewlekłym leczeniu. W celu optymalnego wchłaniania lek trzeba jednak przyjmować na czczo, a to zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych i komplikuje schemat przyjmowania leku, zwłaszcza porannej dawki. Do innych działań niepożądanych należy nawracająca kandydoza u kobiet oraz zmniejszenie skuteczności stosowanej równocześnie doustnej antykoncepcji. Zagadnienie to budzi wiele sporów, nie ma bowiem wystarczających dowodów na jego potwierdzenie. Pacjentki przyjmujące doustne leki antykoncepcyjne należy jednak pouczyć, aby zgłosiły się do lekarza, jeżeli podczas leczenia tetracykliną wystąpią plamienia z dróg rodnych. Rzadkim skutkiem niepożądanym leczenia tetracykliną jest samoistne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe.

Minocyklina, inny antybiotyk z grupy tetracyklin (nie jest zarejestrowany w Polsce - przyp. red.), jest zwykle stosowana w dawce 150-200 mg/24 h w dwóch porcjach podzielonych. Jest skuteczna i łatwiejsza do stosowania, zwłaszcza przez młodocianych pacjentów, ponieważ lepsza rozpuszczalność w tłuszczach umożliwia przyjmowanie leku razem z posiłkami. Jest jednak droga i wykazuje więcej - ale rzadko występujących - potencjalnych działań niepożądanych. Są to głównie odwracalne zaburzenia przedsionkowe z towarzyszącymi zawrotami głowy i niezbornością móżdżkową (ataksją), czarno-szare plamy na skórze (szczególnie w miejscu starych blizn po wykwitach trądzikowych oraz na błonach śluzowych), autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, zapalenie naczyń (vasculitis) oraz zespół toczniopodobny.

Doksycyklina to kolejny, niedrogi antybiotyk z grupy tetracyklin, którego stosowanie nie jest związane z ograniczeniami dietetycznymi charakteryzującymi tetracyklinę. Przepisywana jest zwykle w dawce 2 razy po 100 mg na dobę. Często powoduje fotouczulenie, co ogranicza jej przydatność w miesiącach letnich. Rzadziej w leczeniu trądziku stosuje się natomiast kotrimoksazol, erytromycynę lub amoksycylinę. Zastosowanie kotrimoksazolu, chociaż jest on skuteczny, ogranicza ryzyko wystąpienia poważnych skutków niepożądanych, w tym zespołu Stevensa i Johnsona, który może nawet zagrażać życiu chorego. Przydatność erytromycyny i amoksycyliny zmniejsza natomiast narastająca oporności P. acnes na te antybiotyki.

Dobry efekt leczenia doustnym antybiotykiem można zauważyć już po 2-4 tygodniach od rozpoczęcia terapii, natomiast aby stwierdzić, że lek jest nieskuteczny, leczenie należy prowadzić przez co najmniej 2-4 miesiące. Po uzyskaniu zadowalającego wyniku terapii antybiotyk w skutecznej dawce należy stosować jeszcze przez okres co najmniej 4-6 miesięcy, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę, redukując ją co miesiąc o połowę, aby uniknąć nawrotu choroby. Chociaż ostatecznym celem jest zakończenie ogólnej terapii przeciwbakteryjnej, w praktyce dąży się jednak zwykle do określenia najmniejszej skutecznej dawki antybiotyku. Równoczesne stosowanie miejscowego preparatu antybiotyku ułatwia to zadanie.

Stopniowe zaostrzanie się zmian trądzikowych u chorego, u którego uzyskano już poprawę w wyniku leczenia antybiotykiem, może oznaczać rozwój oporności na lek lub wystąpienie zapalenia mieszków włosowych wywołanego przez bakterie Gram-ujemne, które jest rzadkim powikłaniem leczenia trądziku doustnymi antybiotykami. Pojawiają się wówczas powierzchniowe krosty lub głębiej zlokalizowane zmiany zapalne, szczególnie w okolicy nosa, których przyczyną jest nadmierny wzrost bakterii Gram-ujemnych w wyniku zahamowania rozwoju prawidłowej flory skóry przez przewlekle stosowany antybiotyk. U chorych takich należy przerwać podawanie leku przeciwbakteryjnego, a rozpocząć leczenie doustnym preparatem izotretynoiny lub doustnym antybiotykiem aktywnym wobec bakterii Gram-ujemnych.

Długoterminowym celem leczenia antybiotykami jest opanowanie rozwoju wykwitów trądzikowych do momentu, gdy wraz z wiekiem ustąpi skłonność do występowania szpecących zmian. Chorych, a także ich rodziców, należy zapewnić, że przewlekłe stosowanie antybiotyków jest bezpieczne. Obawy przed selekcją opornych szczepów bakterii są w takich przypadkach nieuzasadnione. Rozwój oporności na antybiotyki stosowane w leczeniu trądziku dotyczy bowiem P. acnes oraz gronkowców koagulazoujemnych, a żaden z tych drobnoustrojów nie wywołuje poważnych chorób u zdrowych osób. Ponadto, tetracyklina i erytromycyna to leki rzadko stosowane w leczeniu uogólnionych zakażeń, a oporność wobec nich nie jest opornością krzyżową z większością antybiotyków stosowanych w poważnych chorobach zakaźnych